Dr. Mechoulam: Eine Hommage an den Vater der Cannabisforschung

Menschen verwenden Cannabis bereits seit Tausenden von Jahren. In der Antike entdeckten wir einige seiner ganzheitlichen Anwendungsmöglichkeiten und nutzten es als Quelle für Papier, Seile und Nahrungsmittel. Erst im letzten Jahrhundert haben wir jedoch wirklich begonnen, einige seiner tiefsten Geheimnisse zu enthüllen.

Wir verdanken es bestimmten Chemikern, Biologen und anderen wissenschaftlichen Forschern, die mutige Schritte unternommen haben, um unser heutiges Wissen über die Pflanze zu erlangen.

Es gibt ein paar bekannte Personen, die dazu beigetragen haben, die in der Pflanze vorkommenden chemischen Stoffe zu entdecken und herauszufinden, wie sie im Körper wirken. Keiner dieser Namen wird jedoch so gepriesen wie Dr. Raphael Mechoulam.

Leider verstarb Mechoulam im März 2023 nach einem Leben, das er der Cannabisforschung gewidmet hatte. Seine sechzigjährige Karriere war von Beharrlichkeit und Hingabe geprägt, was dazu führte, dass Millionen von Patienten von seiner Arbeit profitierten.

Raphael Mechoulam war ein Gründungsmitglied der International Cannabinoid Research Society (ICRS) und eine bekannte Persönlichkeit im Bereich der Cannabinoide. In einem Statement, das von der Society nach seinem Tod veröffentlicht worden war, wurde Mechoulam liebevoll "Raphi" genannt, was seine zugängliche und freundliche Persönlichkeit neben seiner Brillanz als Forscher gut veranschaulicht. Mechoulams bewies in fesselnden öffentlichen Konferenzen in der ganzen Welt sein Wissen und seine Leidenschaft für die Cannabisforschung.

Mechoulams neueste Entdeckung: EPM301

Dr. Mechoulam hat im Laufe seiner Karriere viele neue Wege eingeschlagen. Von der Entdeckung und Isolierung von THC bis hin zur Enthüllung von Schlüsselkomponenten des Endocannabinoid-Systems stehen moderne Forscher tatsächlich auf den Schultern dieses akademischen Riesen. Bei seiner jüngsten Entdeckung schaffte er es, eine Cannabinoid-Säure mit der Bezeichnung EPM301 zu kreieren, die ein vielversprechendes zukünftiges Medikament darstellt.

Im Jahr 2020, als er seinen 90. Geburtstag feierte, fand Mechoulam einen Weg, um bisher flüchtige Cannabinoid-Säuren zu stabilisieren. In bestimmten Fällen haben diese Verbindungen stärkere Wirkungen als ihre "aktivierten" Gegenstücke. Ihre mangelnde Stabilität macht sie jedoch zu schlechten Kandidaten für die Forschung und Anwendung. Das war so, bis Mechoulam sie in die Finger bekam.

Was sind Cannabinoidsäuren?

Cannabinoid-Säuren sind natürlich vorkommende Verbindungen, die in den Drüsen-Trichomen der Cannabispflanzen synthetisiert werden – den glänzenden kleinen Strukturen, die einen glitzernden "Reif/Frost" auf der Oberfläche der Blüten bilden.

Es mag Dich überraschen zu erfahren, dass rohes Cannabis nur sehr wenig THC und CBD enthält. Stattdessen beginnen diese Cannabinoide ihr Leben als Cannabinoid-Säuren. CBD (Cannabidiol) beispielsweise existiert in rohen Cannabisblüten als Cannabidiol-Säure. Es besitzt eine andere molekulare Struktur als CBD, da es eine zusätzliche Gruppe von Wasserstoff-, Sauerstoff- und Kohlenstoffatomen hat, die als Carboxylgruppe bekannt ist.

Wenn Du CBD-reiche Blüten in einen Kopf packst und sie erhitzt, nutzt Du die Kraft der Hitze, um CBDA in CBD umzuwandeln, bevor Du den Rauch inhalierst. Durch einen Prozess namens Decarboxylierung wird die zusätzliche Carboxylgruppe aus dem Molekül gelöst, woraus CBD hervorgeht.

Jedes Mal, wenn wir Cannabis rauchen, kochen oder verdampfen, wandeln wir alle diese Cannabinoid-Säuren in ihre entsprechenden Cannabinoide um. Aber lassen wir uns irgendetwas entgehen, was die Cannabinoid-Säuren betrifft?

Cannabinoid-Säuren haben tatsächlich ihre eigenen nützlichen Eigenschaften. Da sie unterschiedliche molekulare Strukturen aufweisen, können sie den Körper und das Endocannabinoid-System auf unterschiedliche Weise beeinflussen. In laufenden Untersuchungen^[1] wird das Potential von Cannabinoid-Säuren weiter erforscht, mit besonderem Fokus auf ihre Wirkungen, die Immunreaktion, die Stimmung, Magenbeschwerden und degenerative Krankheiten.

Trotz ihrer einzigartigen und vielversprechenden Eigenschaften stellen Cannabinoid-Säuren ein großes Problem für Unternehmen dar, die sie als Arznei- und Nahrungsergänzungsmittel entwickeln wollen. Es ist nicht nur Hitze, die sie decarboxyliert und ihre Struktur verändert. Langfristige Lagerung und UV-Einwirkung können eine Cannabinoid-Säure agitieren und sie in ein aktiviertes Cannabinoid umwandeln. Nun, bis der Vater der Cannabisforschung auftauchte und das tat, was er am besten konnte: die Cannabisforschung revolutionieren.

EPM301 & CBDA

Mechoulam arbeitete während seiner Karriere in verschiedenen Labors und mit verschiedenen Teams zusammen. Zuletzt leitete er das medizinische Team von EPM, einem Pharmakonzern, der an der Entwicklung neuer Therapeutika aus synthetischen Cannabinoiden arbeitet.

EPM hat seine Forschungsbemühungen auf Cannabinoid-Säuren gerichtet. Reshef Swisa, CEO des Unternehmens, erklärte^[2]: "Während die gesamte Branche an den Verbindungen arbeitet, die von der Pflanze decarboxyliert werden, sobald sie trocknet ist, waren wir mehr daran interessiert, zu untersuchen, was in der Pflanze selbst passiert".

Swisa hat auch hervorgehoben, warum viele Pharmaunternehmen Cannabis nicht wirklich Aufmerksamkeit schenken. Er behauptet, dass sie nicht viel Interesse zeigen, da diese Unternehmen die Rezeptur für ein natürliches Molekül nicht patentieren können.

Außerdem hat er die vielleicht größte Herausforderung bei der Arbeit mit Cannabinoid-Säuren identifiziert: "Die Cannabis-Säuren sind sehr instabil, was bedeutet, dass sie sehr leicht in Cannabinoide zerfallen. Würde man versuchen, sie aus der Pflanze zu entnehmen oder zu konsumieren, würden sie durch die Hitze des Körpers zerfallen und decarboxylieren".

Das EPM-Team unterstützt jedoch die Ansicht, dass Cannabinoid-Säuren stärkere Wirkungen haben als die daraus resultierenden Cannabinoide. Um die Fragen der Patentierbarkeit und der Flüchtigkeit in Angriff zu nehmen, hatte EPM den brillanten Verstand von Mechoulam rekrutiert.

Während seiner Forschung im Unternehmen überwand Mechoulam die Hürde des Cannabinoid-Säureabbaus. Er entwickelte eine Technik, die die Säuren modifiziert und stabil genug hält, um sie in industriellem Maßstab nutzbar zu machen.

Mechoulam nahm CBDA und stabilisierte es durch ein chemisches Verfahren, das Esterifizierung genannt wird. Dieses Prozedere ermöglicht es der Carboxylgruppe, den Rest des CBD-Moleküls festzuhalten. Dies bedeutet, dass CBDA auch in Situationen intakt bleibt, in denen die Chemikalie sonst auseinandergerissen würde.

Diese Entdeckung erhöhte nicht nur die Stabilität und somit die Nützlichkeit der Cannabinoid-Säure, sondern ermöglichte es EPM, diese Form von CBDA zu patentieren, die sie Cannabidiol-Säuremethylester oder EPM301 nannten.

EPM301 und seine potentiellen Verwendungsmöglichkeiten

Cannabiswissenschaftler untersuchen derzeit das Potential von CBDA bei einer Reihe von Erkrankungen, zu denen neuropathische Schmerzen^[3] und das Dravet-Syndrom^[4] zählen.

Mechoulam selbst gab einen Einblick in die laufende Forschung^[5]: "Wir vergleichen unsere Verbindung nicht nur mit Cannabinoiden, sondern auch mit den heute verabreichten Medikamenten" und fügte hinzu: "So haben wir beispielsweise bei IBD [entzündliche Darmerkrankung] unsere Verbindungen mit zwei konventionellen Produkten verglichen: das eine ist Prednison (die Steroide) und das andere ein biologisches Medikament. In beiden Fällen konnten wir nachweisen, dass die Aktivität unserer Verbindung jener der gängigen Verbindung sehr ähnlich ist".

Der legendäre Wissenschaftler zeigte sich optimistisch im Hinblick auf seine neueste Kreation. Er hoffte, dass sie innerhalb der nächsten paar Jahre einen ähnlichen Status auf dem Markt erreichen würde wie CBD.

Auch Swisa teilte seine Hoffnungen zu den möglichen zukünftigen Anwendungsmöglichkeiten von EPM301. Im Allgemeinen stehen die Zeichen gut, dass diese synthetische Cannabinoid-Säure ihren Weg in klinische Settings finden wird.

Mechoulam: Wer war der Vater der modernen Cannabisforschung?

Mechoulams Entdeckung hat zu einer Revolution der Cannabinoid-Säure geführt. Wieder einmal ebnete sein Genie den Weg für eine Zukunft der cannabisbasierten Medizin. Obwohl diese Entdeckung beeindruckend ist, kratzt sie kaum an der Oberfläche der Beiträge dieses Mannes zur Welt der Cannabiswissenschaft.

Der Einstieg in die Cannabiswelt

Mechoulam wurde in Bulgarien geboren und kam 1949 mit seinen Eltern nach Israel. Hier machte er 1952 einen Master-Abschluss in Biochemie an der Hebräischen Universität Jerusalem, gefolgt von einem PhD in Chemie am Weizmann-Institut in Rehovot.

Mechoulam hatte offensichtlich von Beginn an ein Faible für Chemikalien. Dieses Wissen konnte er schließlich auf dem Gebiet von Cannabis anwenden. Er erinnerte sich an den Beginn seiner Cannabisreise in Form einer schicksalhaften Busfahrt im Jahr 1964. Nachdem er von der israelischen Polizei 5kg Hasch erhalten hatte, erhielt er den Auftrag, es in sein Labor am Weizmann-Institut zu transportieren. Sein Team hatte bereits 1963 die chemische Struktur von CBD entdeckt und erhielt nun mehr als einen ganzen Ziegelstein voller Cannabischemikalien, mit denen es spielen konnte.

Entdeckung und Synthese von THC und anderen Cannabinoiden

Es dauerte nicht lang, bis Mechoulam seine Genie zur Anwendung brachte. Es gelang ihm zusammen mit seinem Forschungspartner Yehiel Gaoni, THC^[6] aus dem besagten Stück Hasch zu isolieren. In einer Arbeit mit dem Titel "Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish" dokumentierten die beiden den Prozess der Gewinnung und Entdeckung des psychotropen Cannabinoids aus dem Rohmaterial.

Obwohl Mechoulam und Gaoni die gesamte Anerkennung für diese Entdeckung gebührt, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass sie die jahrzehntelange Arbeit von Wissenschaftlern vor ihnen fortsetzten. Hierzu zählen die Bemühungen von Robert Cahn, der als Erster CBN^[7] isolierte, ein Produkt des THC-Abbaus. Ein Jahr später, 1965, waren die beiden auch die ersten, die THC^[8] in Form von dl-Δ1-Tetrahydrocannabinol synthetisierten. Mechoulam und sein Team entdeckten im Laufe des folgenden Jahrzehnts auch die chemischen Strukturen anderer Cannabinoide, zu denen unter anderem CBG, CBC und mehrere Cannabinoid-Säuren zählen.

Die Enthüllung des Endocannabinoid-Systems (ECS)

Nach der Entdeckung von THC bestätigten verschiedene Human- und Tierstudien, dass THC in der Tat der wichtigste psychotrope Bestandteil von Cannabis ist. Die Wissenschaftler wussten jedoch nicht, wie das Cannabinoid diese Wirkungen hervorrufen konnte.

Die Forscher wussten, dass THC lipophil ist, was bedeutet, dass Cannabinoide leicht an Fett binden. Dieses Wissen ließ die Theorie aufkommen, dass das Molekül im Körper unspezifisch wirke. Einige Wissenschaftler glaubten, dass THC wahrscheinlich in die fettreiche Umgebung der Zellmembran gelangte, wo es schwebte und das Bewusstsein durch eine unspezifische Wirkweise veränderte.

Mechoulams Arbeit änderte diese Ansicht rasch. In den 1980er Jahren stellten der Vater der Cannabisforschung und seine Kollegen fest, dass Cannabinoide über einen spezifischen Mechanismus im Körper wirken^[9]. Diese Erkenntnis beschleunigte die Suche nach Cannabinoid-Rezeptoren im Gewebe von Säugetieren.

Die Wissenschaftler entdeckten zwei G-gekoppelte Proteinrezeptoren, die das bilden, was wir heute als kanonisches Endocannabinoid-System kennen. Sie entdeckten den CB1-Rezeptor (wo THC andockt, um seine Wirkungen hervorzurufen) im Jahr 1988 und den CB2-Rezeptor im Jahr 1993.

Die Gegenwart von Cannabinoid-Rezeptoren im Gewebe von Säugetieren lenkte anschließend die Aufmerksamkeit auf die Suche nach endogenen Signalmolekülen, die an sie binden. Mechoulam überquerte die Ziellinie als Erster und leitete ein Forschungsteam, das zu dem Schluss kam, dass Anandamid (das Glücksmolekül) als CB1-Aktivator dient und 2-AG auch zur Regulierung des Endocannabinoid-Systems beiträgt.

Mechoulam leistete auch einen immensen Beitrag zur Cannabinoid-Forschung, indem er eine ganze Bandbreite neuartiger synthetischer Cannabinoide designte und synthetisierte, die während Untersuchungen zur gezielten Steuerung der Endocannabinoid-Rezeptoren eingesetzt werden. Hierzu gehören:

• HU-210: Ein synthetisches Analogon von THC, das auf CB1 und CB2 abzielt
• HU-308: Ein Molekül, das auf CB2 abzielt
• HU-580: Eine synthetische Form von CBDA, die stärker wirkt als das natürliche Molekül und auf Serotonin-Rezeptoren abzielt

Eine legendäre Persönlichkeit in der Cannabiswissenschaft

Mechoulam hat sich auf dem Gebiet der Cannabiswissenschaft einen Namen gemacht. Seine Entdeckungen haben nicht nur zu einem besseren Verständnis der Cannabispflanze geführt, sondern auch zu einer gründlicheren Sicht auf den menschlichen Körper und dessen Systeme.

Wir haben diesem fleißigen Gelehrten vieles zu verdanken. Mechoulam erhielt zahlreiche "Highly Cited Researcher Awards" und zählt zu den 1% der Wissenschaftler in der Welt, die in einer bestimmten Domäne am häufigsten zitiert wurden.

Der Wissenschaftsverlag BioMed Central interviewte Mechoulam im Jahr 2020 und fragte ihn nach seinen Gedanken zur Zukunft der Cannabisforschung^[10]. Er gab an, dass er sich mehr klinische Humanstudien im Hinblick auf Krebs und eine weitere Untersuchung des erweiterten Endocannabinoid-Systems wünsche. Hoffentlich werden die Wünsche des Doktors in naher Zukunft in Erfüllung gehen.